肠道微生物可通过调节先天性和适应性免疫来提高免疫治疗疗效，是影响免疫检查点阻断剂疗效的主要环境因素之一，然而详细的机制仍然难以捉摸。近日，浙江大学医学院附属第二医院王良静教授团队与浙江大学医学院附属邵逸夫医院陈淑洁主任医师团队在Cell上发表文章“Microbial metabolite enhances immunotherapy efficacy by modulating T cell stemness inpan-cancer”。该研究使用了抗生素清扫（ABX）小鼠、无菌（GF）小鼠及基因编辑（Rag1^-/-）小鼠荷瘤模型；组学分析、质谱分析等手段及粪菌移植（FMT）、单菌定殖等技术揭示了约氏乳杆菌（L. johnsonii）代谢产物吲哚丙酸（IPA）可通过增强一种干细胞样CD8⁺T细胞（T_pex）活性来增强免疫治疗效果，为肠道菌株调节免疫的机制研究打开了新思路。

图1.论文信息

L.johnsonii可通过增加肿瘤浸润CD8⁺T细胞水平增强免疫治疗效果

研究人员发现将对免疫治疗高响应和低响应的两组小鼠粪便移植到ABX小鼠体内可以增强aPD-1对肿瘤生长的抑制效果，于是对两组小鼠粪便进行16s rRNA测序分析，发现乳酸杆菌属（Lactobacillus）在高响应的小鼠粪便中丰度较高，进一步细分发现明显升高的菌种是L. johnsonii。荷瘤小鼠口服L. johnsonii可增强对肿瘤免疫治疗的响应，并增加肿瘤浸润CD8⁺T细胞的水平。

图2.对免疫治疗不同响应小鼠微生物组间差异及L. johnsonii对肿瘤免疫治疗的影响

L. johnsonii与C. sporogenes合作产生IPA增强免疫治疗效果

通过对小鼠血浆进行 LC-MS/MS质谱分析，研究者发现L. johnsonii与aPD-1联用后“色氨酸代谢”途径中IPA在代谢物中显著富集。IPA和L. johnsonii分别与aPD-1联用结果验证了IPA对免疫治疗效果的增强作用，且肿瘤附近IFN-γ⁺ CD8⁺T细胞明显增多，进一步使用集萃南宫28ngRag1^-/-小鼠荷瘤模型及后续实验证实IPA和L. johnsonii通过升高肿瘤浸润细胞中T_pex细胞亚群比例来发挥其对免疫治疗的增强作用。

图3.L. johnsonii和IPA通过CD8⁺T细胞增敏免疫治疗

而IPA是如何产生的呢？研究人员在L. johnsonii的培养基上清中只检测到吲哚乳酸而未检测到IPA，以此猜想L. johnsonii可能需要与其他共生微生物合作才能产生。据报道，生孢梭菌C. sporogenes可将吲哚乳酸转化为IPA，于是将其选为代表细菌，通过集萃南宫28ngGF小鼠上的菌株定殖实验，发现与单独使用L. johnsonii或C. sporogenes相比，L. johnsonii与C. sporogenes联合使用增强了aPD-1的疗效，且血浆中IPA的浓度显著提高。此外研究者还在乳腺癌、黑色素瘤、盲肠原位瘤模型中证实IPA可以显著提高aPD-1的免疫治疗效果。

图4.IPA的产生及对肿瘤生长的抑制作用

该研究说明L. johnsonii可以通过与C.sporogenes合作增加IPA的合成来增强T_pex细胞活性从而提高免疫治疗的效果。

图5.L. johnsonii可以通过与C.sporogenes合作增加IPA的合成来增强T_pex细胞活性

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