糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者最常见的慢性并发症之一（影响20~50%的糖尿病患者），其病理特征包括肾小球基底膜增厚、系膜基质扩张，以及后期的肾小球结节性硬化和退化，肾小管萎缩、间质纤维化，进而出现肾脏结构和功能异常，最终形成终末期肾病[1]。糖尿病肾病的发生机制复杂，长期高血糖以及系统性高血压是两个关键的促进DN病程发展的因素。集萃南宫28ng通过基因编辑技术及饮食诱导造模方法构建了相应的糖尿病模型，并培育出BKS-db-eNos KO小鼠，助力疾病机制研究及药物评价。
虽然目前已有针对肾病的治疗药物，如非奈利酮、SGLT2抑制剂、RAS系统阻断剂，但这些药物都有缺点。例如，非奈利酮、RAS抑制剂不能帮助血糖控制，而SGLT2抑制剂的血糖控制效果会随着肾功能恶化而减弱。因此，仍需要开发新的治疗方法满足临床患者多样化的需求。
司美格鲁肽（Semaglutide）是诺和诺德公司开发的一款降糖药物，用于治疗II型糖尿病。
这款药物其他功效也不断被开发和应用。诺和诺德的最新临床试验显示，Semaglutide可显著降低Ⅱ型糖尿病合并慢性肾病患者发生重大肾脏疾病事件、心血管事件和全因死亡的风险。这些数据让司美格鲁肽在Ⅱ型糖尿病合并慢性肾病患者可用的治疗选择中脱颖而出。
DN药物开发离不开临床前动物模型的应用。根据造模原理的不同，DN动物模型可分为诱导模型、自发突变模型和转基因模型3大类。KO小鼠作为基因敲除小鼠，模型更为稳定，实验数据也将更加可靠。
糖尿病肾病模型[3]
eNOS（NOS3）是一氧化氮（nitric oxide，NO）合成的限速酶，其功能异常或缺失会使NO调节脉管系统通透性的功能减弱，从而引起血管内皮细胞损伤。而内皮损伤是糖尿病及DN血管病变的重要机制和病理特征。
基于此，集萃南宫28ng利用基因编辑技术在C57BLKS背景上构建了eNos基因突变小鼠（BKS-eNos KO），并与BKS-db（经典的Ⅱ型糖尿病小鼠）杂交获得了BKS-db-eNos KO小鼠。BKS-db-eNos KO小鼠不但保持了BKS-db小鼠的肥胖和严重糖尿病特征，还表现出系统性高血压、更严重的蛋白尿以及肾脏组织病变，可以模拟临床中重度糖尿病肾病患者的症状，用于DN药物的非临床评价。
集萃南宫28ng使用恩格列净（Empagliflozin，SGTL2抑制剂）、赖诺普利（Lisinopril，ACE抑制剂）和Semaglutide三种药物，对BKS-db-eNos KO小鼠在DN药物的非临床评价的应用进行了评估，结果表明：Semaglutide、Lisinopril及Semaglutide & Lisinopril联合治疗，均可显著降低UACR浓度，并可一定程度上降低肾小球以及肾小管损伤，改善糖尿病肾病的疾病发生。
使用不同药物对BKS-db-eNos KO进行给药治疗
综上，集萃南宫28ng的BKS-db-eNOS KO小鼠模型，可作为糖肾疾病新药非临床评价的理想模型。此外，集萃南宫28ng还拥有12000+KO小鼠品系，应用场景涵盖肿瘤、免疫、代谢、内分泌、心血管、神经及传染病等生命科学和医学研究全领域的基因功能研究、疾病机理解析和疾病动物模型构建。欢迎咨询深入了解。
品系信息
品系编号 | 品系简称 | 应用 |
| T053852 | BKS-db-eNOS KO |
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参考文献
1. Selby, N. M. & Taal, M. W. An updated overview of diabetic nephropathy: Diagnosis, prognosis, treatment goals and latest guidelines. Diabetes Obes Metab. 2020 Apr:22 Suppl 1:3-15.
2. Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, Mahaffey KW, Mann JFE, Bakris G, Baeres FMM, Idorn T, Bosch-Traberg H, Lausvig NL, Pratley R; FLOW Trial Committees and Investigators. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024 Jul 11;391(2):109-121.
3. Kengo Azushima, Susan B Gurley, Thomas M Coffman. Modelling diabetic nephropathy in mice. Nat Rev Nephrol. 2018 Jan;14(1):48-56.
4. Nakagawa T, Tanabe K, Croker B P, et al. Endothelial dysfunction as a potential contributor in diabetic nephropathy. Nat Rev Nephrol, 2011, 7(1) : 36-44.
