免疫球蛋白A肾病（IgA Nephropathy，IgAN）是世界范围内最常见的原发性肾小球疾病，占原发性肾小球肾炎的30%-40%，大约20%-40%的IgA肾病患者会在诊断后10-20年进展至ESRD[1]。IgA肾病可表现为各种临床综合征，包括无症状性血尿或蛋白尿、慢性肾小球肾炎、急进性肾炎或肾病综合征。
IgA肾病的病理机制还未完全明确，但是，目前被广泛接受的“多重打击假说”认为IgA肾病是多种机制共同导致的，而非单一机制。总的来说，此假说有4个环节：①异常糖基化IgA1，进而生成半乳糖缺陷的IgA1抗体（Gd-IgA1）；②被循环系统中抗聚糖的自身抗体识别；③导致肾炎的免疫复合物沉积在系膜区；④激发炎症级联反应，导致IgA肾病[2]。
IgA肾病疗法传统方案包括RAS抑制剂、激素、免疫抑制剂等均非对因治疗，近些年，随着各类新药的研发，IgA肾病的治疗格局已经开始发生变化。
01 布地奈德肠溶胶囊
作用机制：布地奈德肠溶胶囊是全球首 个对因治疗IgA肾病的药物，是靶向肠道黏膜B细胞的免疫调节剂。可将布地奈德靶向释放到具有较高Peyer’s 淋巴结集中的回肠末端，阻止B细胞活化产生致病性IgA。
状态：已上市。
02 泰他西普
作用机制：泰它西普是一种皮下注射的BLyS/APRIL双重抑制剂，可以阻断B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）双重通道，进而抑制B细胞活化，阻止致病性IgA1抗体产生，达到治疗IgA肾病的作用。
状态：治疗狼疮适应症已批准上市，治疗IgA肾病的Ⅲ期临床试验正在开展中。
03 Sibeprenlimab
作用机制：Sibeprenlimab是一种人源化IgG2单克隆抗体，可以阻断APRIL，APRIL是一种重要的B细胞生长因子，介导B细胞的抗体生成以及类型转换。阻断APRIL后，可以有效阻止致病性IgA1（半乳糖缺陷型IgA1）生成。
状态：未上市，正在进行Ⅲ期临床试验。
04 Fabhalta (Iptacopan, 伊普可泮)
作用机制：Fabhalta是首个针对替代补体通路的IgAN疗法，Iptacopan（LNP023）是一种补体因子B抑制剂。通过抑制B因子，进而抑制C3转化酶的活性，减少C3的产生和蓄积，阻止补体替代途径激活，从而阻止IgA肾病发病进程。
状态：已上市。FDA批准诺华（Novartis）公司的潜在重磅疗法Fabhalta（iptacopan）扩展适应症，用于降低成人IgA肾病（IgAN）患者的蛋白尿水平。
05 Atrasentan (阿曲生坦)
作用机制：阿曲生坦是一种内皮素A受体拮抗剂ERAs，与它作用类似的药还有Sparsentan，安立生坦。内皮素-1（ET-1）是人体分泌的一种强烈的缩血管活性物质，ET-1与内皮素A受体结合后，能诱发广泛的病理生理学效应。阿曲生坦是内皮素A受体的拮抗剂，通过阻断上述途径就有可能减少肾脏损伤，从而保护肾脏。
状态：申请上市。
为助力IgA肾病药物非临床评价体系的完善，集萃南宫28ng自主研发了IgA肾病小鼠模型，包括BSA-CCL4-LPS诱导型IgAN模型以及B6-hCD89/hIgHA1自发型IgAN模型，以下为IgAN模型非临床评价案例展示：
BSA-CCL4-LPS诱导IgAN模型非临床评价数据展示
图1：造模数据
图2：给药2周及3周后尿生化数据
图3：给药后4周肾脏IgA染色结果
综上数据，集萃南宫28ngIgAN小鼠模型可用作多类IgAN新药评价的理想模型，如RAS抑制剂，免疫抑制剂，靶向补体通路相关药物等。集萃南宫28ng基于对肾病动物模型和其非临床评价的深刻理解，结合药物MOA，搭建了多种肾病相关的非临床评价平台，适用于不同类型药物的非临床评价场景。
免疫相关肾病非临床评价小鼠模型资源
参考文献
[1] Pattrapornpisut P, Avila-Casado C, Reich HN. IgA Nephropathy: Core Curriculum 2021. Am J Kidney Dis. 2021 Jul 9:S0272-6386(21)00598-9.
[2] 田秀娟,黄晨.IgA肾病免疫炎症发病机制研究进展[J].中华肾脏病杂志,2020,{4}(05):400-405.
