什么是常染色体显性多囊肾病？又该如何治疗？今天，欢迎通过集萃南宫28ng的专业视角，了解基因敲除鼠模型如何在新型疗法评估中发挥作用。

常染色体显性多囊肾病及治疗方法概述

常染色体显性多囊肾病（Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease，ADPKD）是一种遗传性肾脏疾病，其特征是大量肾囊肿的生长和肾脏体积的扩大，导致大多数患者发生终末期肾脏病（ESKD）。ADPKD的患病率为 1/1000，是最常见的单基因肾病^[1]。该疾病主要由编码多囊蛋白1（PC1）的Pkd1基因突变引发，该蛋白调控诸如液体运输、分化、增殖、凋亡及细胞黏附等细胞过程。

托伐普坦作为选择性血管加压素V2受体拮抗剂，近期获准用于ADPKD治疗，其通过增强利尿作用、抑制囊肿内液体重吸收发挥疗效。新兴的基因治疗技术则为ADPKD的根治提供了可能。

Pkd1诱导组织特异性条件敲除小鼠：模拟疾病发展进程及药物效果评价

纯合Pkd1基因敲除鼠表现出胚胎致死性，而杂合小鼠仅表现出轻微且迟发的囊性肾病^[2-3]。为了克服这些局限性，研究者们开发了Pkd1基因诱导性和条件性敲除小鼠模型。目前使用较多的是他莫昔芬（Tamoxifen）诱导的肾脏特异性Pkd1敲除小鼠模型，研究发现Pkd1失活的时间对ADPKD 的进展速度有巨大影响，出生后第13天（P13）前Pkd1失活会在几周内导致严重的ADPKD，而P13后Pkd1的失活只会在几个月后导致ADPKD ^[4]。

集萃南宫28ng通过将Pkd1-flox小鼠（T008136）与肾小管上皮特异表达的可诱导Cre工具鼠Cdh16-CreERT2（T007046）进行杂交，自主研发了肾小管上皮特异性诱导Pkd1敲除的ADPKD模型，并分别在P7、3周龄和5周龄使用他莫昔芬（Tamoxifen）诱导肾小管上皮细胞Pkd1敲除，分析了肾脏相关表型。结果表明，3周龄他莫昔芬诱导的小鼠肾小管上皮细胞Pkd1基因特异性敲除小鼠模型能更好地用于ADPKD药效研究，具有明显的表型进展及更好的药物干预窗口，且雄性小鼠表型更为严重。实验动物表现出肾功能异常、肾脏体积增大及囊性结构形成等典型ADPKD表型特征，而托伐普坦干预可部分缓解上述表型。

代表表型数据（3周龄开始诱导） 

图1. 雄性ADPKD小鼠在他莫昔芬诱导后逐渐出现肾功能障碍，表现为血清尿素氮（BUN）和肌酐（CREA）水平逐步升高

图2. 雄性ADPKD小鼠表现出肾脏体积增大及囊性结构形成

阳性药药效结果

图3. 托伐普坦干预可显著缓解雄性ADPKD模型小鼠的肾功能异常

图4. 托伐普坦干预可显著缓解雄性ADPKD模型小鼠肾脏体积增大

相关小鼠模型品系见下表：

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参考文献：

1. Lanktree MB, Haghighi A, di Bari I, Song X, Pei Y. Insights into Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease from Genetic Studies. Clin J Am Soc Nephrol. 2021 May 8;16(5):790-799.

2. Lu W, Shen X, Pavlova A, Lakkis M, Ward CJ, Pritchard L, Harris PC, Genest DR, Perez-Atayde AR, Zhou J. Comparison of Pkd1-targeted mutants reveals that loss of polycystin-1 causes cystogenesis and bone defects. Hum Mol Genet. 2001 Oct 1;10(21):2385-96.

3. Lu W, Fan X, Basora N, Babakhanlou H, Law T, Rifai N, Harris PC, Perez-Atayde AR, Rennke HG, Zhou J. Late onset of renal and hepatic cysts in Pkd1-targeted heterozygotes. Nat Genet. 1999 Feb;21(2):160-1.

4. Leonhard WN, Happe H, Peters DJ. Variable Cyst Development in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: The Biologic Context. J Am Soc Nephrol. 2016 Dec;27(12):3530-3538.