2025年2月，山东大学齐鲁医院曹义海院士、张澄院士、张运院士和陈玉国教授团队在Cell Metabolism发表了题为“Sweetener aspartame aggravates atherosclerosis through insulin-triggered inflammation”的文章。该研究报道了甜味剂阿斯巴甜（APM）通过高胰岛素水平促进动脉粥样硬化的发生和发展，揭示了一种依赖于CX3CL1-CX3CR1信号通路加剧动脉粥样硬化的全新机制。
动脉粥样硬化是导致心血管疾病的常见原因，对人体生命健康造成巨大影响。阿斯巴甜（APM）作为一种常见的甜味剂，在我国食品工业中被广泛应用，随着科学研究的不断深入，有报道发现阿斯巴甜（APM）与肥胖、Ⅱ型糖尿病以及心血管疾病之间存在一定关联，因此深入研究阿斯巴甜（APM）与动脉粥样硬化之间的作用机制十分重要，有助于我们更全面地了解心血管疾病的发病机理。
首先，研究者通过使用含不同浓度APM和不含APM的高脂饲料喂养ApoE-/-小鼠12周，结果发现相较于单纯采用高脂饲料喂养的对照组，APM可浓度和时间依赖性地促进动脉粥样硬化斑块形成，且增加斑块的不稳定性。通过对小鼠的组织学分析显示，APM组小鼠中可以观察到更大的斑块和脂质积累；同时通过免疫荧光分析，APM组小鼠斑块中观察到大量的炎性细胞和减少的α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）阳性信号。
为了明确APM和蔗糖在动脉粥样硬化进程中的差异，研究者使用甜度相近的含蔗糖的高脂饲料喂养ApoE-/-小鼠12周，结果发现蔗糖组小鼠在12周才能明显促进动脉粥样硬化，而APM在早期（4周）就可以影响动脉粥样硬化斑块的形成。
进一步的研究显示，相较于对照组，APM喂养组ApoE-/-小鼠的体重、脂肪量组成和食物摄入量没有显著变化，但是降低了小鼠的糖耐量并增加胰岛素抵抗，因此研究者推测APM促进动脉粥样硬化的作用可能与胰岛素有关。通过在小鼠和猴子中进行APM喂养实验，作者发现二者均可促使非血糖依赖性的胰岛素分泌增加。
为了深入探究胰岛素对动脉粥样硬化的影响，研究者通过在小鼠体内植入胰岛素泵和注射链脲佐菌素（STZ）损伤胰岛β细胞的方式进行验证。结果显示外源性给予小鼠大量胰岛素也可以促进动脉粥样硬化的发生、生长和斑块不稳定性；而损伤小鼠胰岛β细胞破坏胰腺胰岛素的产生后，APM诱导的动脉粥样硬化作用随之消失。综上结果证明，APM通过胰岛素依赖途径促进动脉粥样硬化的发生和发展。
03. 一种依赖于CX3CL1-CX3CR1的APM加剧小鼠动脉粥样硬化的机制研究
内皮细胞（EC）损伤和动脉壁功能障碍是动脉粥样硬化病变形成的初始触发因素，因此确定内皮损伤的初始触发因素对于探究APM-胰岛素信号诱导的动脉粥样硬化机制至关重要。
为了明确胰岛素导致动脉粥样硬化的分子机制，研究者通过转录组测序分析和体内外实验鉴定了可能参与胰岛素诱导动脉粥样硬化的信号分子，结果发现胰岛素可刺激小鼠主动脉内皮细胞并且使其高表达CX3CL1蛋白。
研究表明CX3CL1仅与其受体CX3CR1结合，在CX3CL1-CX3CR1通路的作用下，更多的单核细胞、巨噬细胞向内皮细胞趋化、黏附和迁移，并促使内皮细胞向炎症表型转化。
为了进一步探究CX3CL1-CX3CR1信号通路作用机制，课题组构建了Cx3cr1单核/巨噬细胞条件性敲除的ApoE-/-小鼠（Cx3cr1MΦ-/-/ApoE-/-），并使用含APM的高脂饲料喂养，结果显示，在实验组小鼠中APM促进动脉粥样硬化的作用均被抑制，促炎性骨髓细胞群比例显著下降。在动脉粥样硬化发展的早期阶段，巨噬细胞中Cx3cr1的基因缺失显著抑制了动脉粥样硬化病变的初始形成，并随着时间的推移明显改善，因此CX3CL1-CX3CR1信号通路在APM诱导的动脉粥样硬化中发挥重要作用。
本研究阐述了人工甜味剂阿斯巴甜（APM）与心血管疾病之间的潜在分子关联机制，揭示了APM通过提高机体胰岛素水平进而激活内皮细胞CX3CL1与巨噬细胞CX3CR1之间的信号通路，表明了CX3CL1介导的髓系细胞炎症反应在动脉粥样硬化发生发展中的关键作用。本研究揭示了治疗心血管疾病的新靶点，为相关疾病的防治策略开发提供了重要的理论依据和研究方向。
本研究中使用的小鼠模型，具体品系见下表：
品系简称 | 品系编号 |
Apoe-KO | |
Lyz2-icre | |
Cx3cr1-flox |
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